NMN可使小鼠的耳朵抵抗化疗中毒
NMN,NAD+
发布时间: 2021-08-02 | 创建时间: 2021-08-02
 顺铂会导致耳毒性(耳中毒)以及细胞必需分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的减少。 NAD+ 前体烟酰胺单核苷酸 (NMN) 保护小鼠耳蜗细胞免受顺铂导致的中毒,从而保护听力。

由于许多医疗干预措施都有副作用,所以关于治疗癌症的灵丹妙药很少。例如,当化疗引发听力或平衡问题时,顺铂可能会导致失聪和耳毒性。这种耳毒性药物会损害我们耳朵中蜗牛壳状结构(耳蜗)中的特化细胞。这些细胞含有对声音敏感的细胞(毛细胞)。

 

詹及其同事的最新研究表明,在用顺铂治疗的毛细胞中,影响细胞功能和存活的关键分烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 ( NAD+) 的水平下降,最终导致毛细胞数量和功能下降。然而,当中国广州中山大学的研究人员向小鼠注射NAD+的前体NMN(100 mg/kg)时,毛细胞存活下来,并保留了大部分小鼠的听力。

 

“这些结果表明,直接调节细胞 NAD+水平可保护听力免受顺铂引的耳毒性,这在未来也许是一种可行的治疗方法。”

 

顺铂导致癌症患者失聪

 

据估计,约有 10%~20% 的癌症患者使用顺铂和类似的铂类药物。这些药物会导致 40%~80% 的成年患者和至少一半的儿童永久性失聪。为了减少顺铂引起的耳毒性,科学家们仍在进行挑战。其中包括缺乏对顺铂引起耳毒性的理解,以及尚未确定最佳治疗策略。

 

顺铂可致小鼠耳蜗中的NAD+水平下降

 

在这项研究中,詹和同事剖析了顺铂如何影响小鼠耳蜗。为此,他们从小鼠身上提取了耳蜗,并将它们移到实验室培养皿中,并在培养皿中添加顺铂,追踪顺铂对毛细胞的影响。

 

中山大学的研究人员发现,顺铂以时间和浓度依赖性方式导致毛细胞死亡;也就是说,顺铂的毒性随接触时间和浓度的增加而增加。顺铂还会导致线粒体功能紊乱,线粒体是负责产生能量和防止氧化应激——有害的含氧分子积累等重要功能的重要细胞结构。

 

由于NAD+ 已成为各种疾病的潜在治疗分子靶点,詹及其同事还研究了 NAD+ 水平与顺铂耳毒性的关系。虽然小浓度和短时间的顺铂治疗导致了 NAD+ 水平轻微增加,但最高浓度和最长时间的顺铂治疗则导致NAD+水平大幅下降。 

 

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顺铂引起氧化应激,并改变小鼠耳蜗外植体的 NAD+ 水平。据报道,线粒体功能障碍是顺铂诱导的细胞毒性的最终特征。在用顺铂(CDDP)治疗的耳蜗中,线粒体产生破坏性氧化应激,如通过测量 Mito-SOX 可以看到活性氧 (ROS)增加 。线粒体产生的 ROS 的量随着顺铂浓度的增加而增加。顺铂以时间和浓度依赖性方式改变 NAD+ 水平。

 

NMN 可保护小鼠因顺铂导致的毛细胞损失和失聪

 

为了研究顺铂介导的毛细胞死亡与 NAD+ 含量之间的关系,詹及其同事刺激了不同的 NAD+ 合成途径。其中有几种化合物能够增加耳蜗外植体中 NAD+ 的含量,包括 NAD+ 前体 NMN。此外,补充不同的中间体 L-色氨酸和一种限制 NAD+ 合成的酶的特定抑制剂 (TES-1025) 也会增加NAD+ 水平。然而,直接向耳蜗外植体补充 NAD+ 对细胞内 NAD+ 水平影响不大。

 

除毛细胞数量减少外,顺铂治疗还会导致小鼠听力明显缺陷。但是在使用顺铂治疗的小鼠中,与未接受 NMN 的一组相比,NMN 治疗会导致较小的听力阈值变化,这表明听力敏感性增加。

 

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NMN在顺铂给药中减少小鼠毛细胞损失并保护听力。左侧 3 张图显示了听觉脑干反应 (ABR) 阈值偏移,表示听力灵敏度;较低的阈值偏移表明听力较好。

 

与仅用顺铂 (CDDP) 处理的8、16和32kHz小鼠相比,NMN(100 mg/kg,腹腔注射 24 小时前、1 小时前、24 小时后)治疗的小鼠的 ABR 阈值变化降低。最右边的图显示了含有或不含 NMN (CDDP + NMN) 的顺铂治疗组获得的毛细胞计数。

 

“我们的数据支持 NAD+ 生物合成调节防止顺铂引起的耳毒性。”

 

有趣的是,在最近的一项临床研究中,补充 NMN 部分改善了老年男性的听觉能力。随着对“耳中毒”的理解深入,通过对接受化疗的人进行 NMN 的临床试验,可以设计更好的治疗方案,以保护癌症患者或任何接受耳毒性治疗的人的毛细胞免受损伤并保持听力。

 

参考文献

 

Zhan T, Xiong H, Pang J, Zhang W, Ye Y, Liang Z, Huang X, He F, Jian B, He W, Gao Y, Min X, Zheng Y, Yang H. Modulation of NAD+ biosynthesis activates SIRT1 and resist cisplatin-induced ototoxicity. Toxicol Lett. 2021 Jun 2:S0378-4274(21)00145-4. doi:10.1016/j.toxlet.2021.05.013.