研究发现保护皮肤细胞免受紫外线伤害取决于NMN的合成
NMN,NAD+
发布时间: 2021-07-19 | 创建时间: 2021-07-19
研究表明,保持NAD+水平对于皮肤细胞对紫外线损伤的存活反应至关重要。

我们的细胞依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 来运作和生存。衰老引起的 NAD+ 水平下降与代谢紊乱、癌症和神经退行性疾病等疾病有很大关系。与衰老类似,太阳放射出的有害紫外线也会消耗NAD+。目前,了解这些 NAD+ 消耗现象是如何起作用以及如何预防或逆转已成为研究的热门话题。 

 

来自日本 DHC 公司实验室的 Tsuji Naito 及其同事在《光化学和光生物学杂志》上发表了一项研究,该研究表明紫外线损伤会激活 NAD+ 合成和 NAD+ 消耗酶的平衡行为,这种平衡作用决定了人类皮肤细胞的存活或功能障碍。 他们表明,在这场拉锯战中,紫外线辐射激活烟酰胺磷酸核糖转移酶 (NAMPT) 以产生 NAD+ 前体 NMN,并激活 NAD+ 消耗酶聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP)。如果在此平衡过程中NAD+合成出现问题,PARP 将严重消耗 NAD+ 水平,从而引发皮肤细胞增殖停滞和功能障碍。有趣的是,阻断 NAMPT 的 NAD+生产可以让 PARP 排出 NAD+,但补充 NAD+ 前体 NMN (100 µM) 或烟酰胺核苷 (NR;50 µM) 可以恢复遭紫外线损伤后细胞的回复能力。

 

Tsuji Naito表示:“由于皮肤持续暴露在 UVA/B 照射下,了解 NAMPT 在紫外线应激中的保护作用会有助于预防和治疗皮肤光老化。”

 

NAMPT产生NAD+,促进细胞能量生产和生存能力

 

由于 NAMPT 会产生 NAD+ 的前体 NMN,Tsuji Naito想要测试这种产生 NMN 的酶是否能恢复紫外线诱导消耗的NAD+。他们将 NAMPT 抑制剂 FK866 应用于紫外线照射的细胞后,发现它会导致严重的NAD+缺陷。此外,去除NAMPT活性消除了紫外线损伤后NAD+水平的恢复。这说明NAMPT在维持NAD+水平以抵消PARP 方面起着至关重要的作用。

 

随后,Tsuji Naito及其同事测试了紫外线对 NAMPT 活性的影响,发现皮肤细胞的照射使 NAMPT 酶的功能在紫外线损伤八小时后达到其原来活性的近三倍。NAMPT 活性的刺激通过在面对紫外线损伤时促进能量产生来影响细胞健康。然而,在紫外线辐射期间,阻断 NAMPT 功能会使细胞活力降低约 35%,这表明 NAMPT 在紫外线损伤后能起到维持细胞健康和存活的作用。

 

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(Katayoshi et al., 2021 | Journal of Photochemistry and Photobiology ) 紫外线辐射诱导产生NAD+的NAMPT激活。左图显示,在紫外线照射一小时后,NAD+ 水平显著降低,但会随着时间恢复。用 NAMPT 抑制剂 FK866 治疗会阻碍这种恢复,说明NAMPT负责恢复NAD+水平。中间图说明紫外线辐射诱导 NAMPT激活。右图是FK866 阻断 NAMPT对遭紫外线辐射后损伤细胞活力的影响。这些说明,紫外线损伤会诱导产生 NAD+ 的 NAMPT 活性,从而促进细胞健康和存活。

 

紫外线损伤触发NAD+消耗酶

 

另一种参与 NAD+ 代谢的酶是 PARP。PARP 酶对 DNA 修复至关重要,因此可促进细胞健康和存活,但在此过程中会消耗大量 NAD+。它也可以被紫外线刺激,可能是由紫外线引起的 DNA 损伤。但尚未详细研究紫外线、PARP 和 NAD+ 水平之间的联系。

 

这促使 Tsuji Naito 及其同事测试 PARP 激活是否解释了在暴露于紫外线的皮肤细胞中观察到的 NAD+ 水平的降低。他们发现紫外线辐射会大大消耗 NAD+ 水平,但是当他们用一种叫做 3-AB 的分子阻断 PARP 活性时,NAD+ 浓度就会恢复。这些发现表明 PARP 激活在紫外线辐射引起的 NAD+ 水平下降中起着关键作用。

 

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(Katayoshi et al., 2021 | Journal of Photochemistry and Photobiology ) 紫外线辐射会激活NAD+消耗酶 PARP。顶行图像以绿色显示 PARP 激活,中间的图像将细胞中心(细胞核)标记为蓝色。底行合并图像,并显示 PARP 激活在紫外线辐射暴露后的10分钟时显着增加,但在第一个小时内减弱。该图描绘了在紫外线照射后 ,NAD+ 水平降低了约 60%,但当将 PARP 抑制剂分子 3-AB 作用于皮肤细胞时,NAD+下降的幅度要小得多。这些发现表明,PARP 酶可以解释大量紫外线辐射引起的 NAD+ 水平耗尽。

 

NAMPT帮助协调平衡的NAD+水平

 

这些结果表明消耗NAD+的 PARP 激活和产生NAD+的NAMPT 刺激与紫外线损伤之间存在平衡。随着年龄的增长,NAD+ 水平平衡会消散,这会使人们容易患上与年龄相关的疾病。有趣的是,在NAMPT抑制期间用NMN或NR补充紫外线损伤的皮肤细胞可以恢复细胞能量的产生和增殖。这些结果表明,在紫外线损伤和皮肤老化过程中,NAD+增强分子可能有助于维持平衡的NAD+水平。

 

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(Katayoshi et al., 2021 | Journal of Photochemistry and Photobiology ) NAMPT 保护人体皮肤细胞免受紫外线辐射诱导的细胞损伤的机制。紫外线辐射会刺激消耗 NAD+ 的酶 PARP 以及产生 NAD+ 的 NAMPT。NAMPT 驱动 SIRT1 酶活性,从蛋白质 p53 中去除分子标签(乙酰基)以抑制其细胞增殖停滞能力。PARP 和 NAMPT 活动之间的相互作用在 NAD+ 水平的平衡中起着重要作用。

 

Tsuji Naito表示“我们的研究结果不仅为 NAMPT 参与对日常 UVA/B 暴露的皮肤保护提供了确凿的解释,而且还确定了新的候选分子 NMN 和 NR,作为与年龄相关的皮肤病和功能衰退的潜在治疗和预防剂 

 

该研究显示随着年龄的增长的NAD+水平平衡的复杂动态。例如,如果 NAMPT 酶水平耗尽,PARP 酶的消耗会导致 NAD+ 水平急剧下降,尤其是在面对紫外线皮肤损伤时。该研究还支持使用 NMN 或 NR 等补充剂提高 NAD+水平可以促进衰老过程中的皮肤细胞健康。阐明这一途径也可能让我们发现预防与年龄相关的皮肤损伤的新方法。

 

参考文献

 

Katayoshi T, Nakajo T, Tsuji-Naito K. Restoring NAD+ by NAMPT is essential for the SIRT1/p53-mediated survival of UVA- and UVB-irradiated epidermal keratinocytes. J Photochem Photobiol B. 2021 Jun 12;221:112238. doi:10.1016/j.jphotobiol.2021.112238. Epub ahead of print. PMID: 34130091.