最新研究!NMN可逆转熬夜损伤?
NMN,NAD+
发布时间: 2021-06-10 | 创建时间: 2021-06-10
如今快节奏的现代生活使越来越多的人群中出现昼夜颠倒的作息,人们对于逆转生物钟失调的需求也逐渐增加。对此,科学研究表明,补充NMN和NAD+是逆转生物钟失调所致损伤的最有效途径之一。

熬夜已经成为信息时代当下的新生态。现代年轻人的“朋克养生”,就是熬最晚的夜,敷最贵的面膜,然而睡眠不足导致精神不振、记忆力减退、焦虑,可不是一片昂贵的面膜可以修复的。当熬夜和作息失调成为一种习惯,更会造成人体生物钟紊乱,从而加速衰老。如今快节奏的现代生活使越来越多的人群中出现昼夜颠倒的作息,人们对于逆转生物钟失调的需求也逐渐增加。对此,科学研究表明,补充NMN和NAD+是逆转生物钟失调所致损伤的最有效途径之一。

以往的研究认为睡眠不足主要会影响神经系统的功能,而美国哈佛医学院的神经科学家们于2020年6月4日在Cell杂志上发表的一项研究结果却颠覆了人们的固有认知。该项研究发现,缺少睡眠会使果蝇肠道内活性氧累积,导致果蝇死亡,而使用包括NAD+在内的抗氧化剂中和这些活性氧后,果蝇就算不睡觉也能存活

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机体的生存需要睡眠。剥夺睡眠导致的肠道ROS累积会导致动物死亡;使用抗氧化剂中和提高睡眠剥夺果蝇的生存率

果蝇的睡眠时间与人类儿童相似,每天需要10-12小时的睡眠,研究者因此选择果蝇作为研究睡眠模式的动物。本研究使用了两组基因改造后能使神经元表达一种抑制睡眠的温敏蛋白的果蝇。研究者将一组果蝇置于29°C 的环境中,在相对较高的温度下,该蛋白诱会发神经元保持活性,从而阻断果蝇的睡眠。作为对照组的另一组果蝇置于21°C的环境,保持正常睡眠。研究发现处于29°C环境下连续10天没有睡眠的一组中果蝇的死亡率激增,直到20天时果蝇全部死亡,而对照组的果蝇能够存活40天左右。

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果蝇不睡觉的第10天,果蝇肠道活性氧水平累积达到高峰

为了探究果蝇的死亡率在第10天左右激增的原因,研究者开始寻找诱发其机体细胞损伤的标志物。他们发现,睡眠缺失的果蝇机体肠道中会存在ROS的明显积累,ROS作为一种高度活性的含氧分子,在大多数情况下会破坏细胞中的DNA和其它组成部分的功能,从而诱发细胞死亡。研究者表示,ROS的积累在果蝇睡眠缺失的10天左右会达到高峰;恢复睡眠后,果蝇肠道中ROS的水平就会下降。另有其它实验结果表明,只有在长期没有睡眠的动物机体肠道中才会出现ROS累积,而肠道就是这种致死性ROS的主要来源。


生物体在正常的呼吸、代谢和免疫防御过程中可以产生活性氧,而活性氧携带的不平衡的氧会造成DNA氧化损伤,可能会使DNA发生断裂、突变,从而严重影响遗传信息的正常转录、翻译。此外,活性氧对生物膜的损伤也不容忽视,它能使生物膜的完整性被破坏、影响其功能与抗原特异性,导致广泛性损伤和病变。所以,活性氧过度累积,且没有抗氧化酶清除的情况下,就会变得极其危险,对细胞造成致命的损伤。


科学家们猜想,使用抗氧化剂中和这些活性氧能够拯救这些睡眠不足的果蝇。为此,研究者测试了多种具有抗氧化特性能够有效中和ROS的化合物,最后确定了11种化合物,当作为膳食补充剂对果蝇给药时,就能让睡眠不足的果蝇拥有正常或近乎正常的寿命;这些化合物包括褪黑素、硫辛酸和NAD+,它们能够有效地清除果蝇肠道内的活性氧。


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摄入NAD等抗氧化酶后,果蝇肠道内的活性氧被中和

这一发现表明,在NAD+等抗氧化酶摄入的条件下,缺乏睡眠带来的损伤能够得到缓解。“这些结果非常令人兴奋,首次提出预防严重的抗氧化失衡可以替代果蝇的睡眠。我相信这将对理解睡眠功能和睡眠限制的病理生理学方面带来一系列新的突破。” 美国威斯康星医学院的神经学与细胞生物学教授 Carol Everson 在接受《知识分子》采访时评论说。

美国西北大学的一项研究也从另一角度演示了提升NAD+水平对改善生物钟的效用。研究者表明,BMAL1蛋白在调整生物节律的过程中发挥着重要的作用,它能在白天促进人体各种蛋白质的表达,其中包括PER2蛋白。而PER2蛋白会抑制BMAL1的活性,直到二者“同归于尽”,BMAL1再恢复工作,形成一个循环。NAD+作为Sirtuins蛋白的底物,能够提升SIRT1的活性,SIRT1则能加速PER2蛋白的分解,从而减轻PER2对BMAL1的抑制作用。


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NAD+水平的提高减轻了PER2蛋白对BMAL1蛋白活性的影响

研究者使用Sirt1基因被敲除的小鼠来测试这一机制是否真实存在,实验中发现SIRT1的缺失引起了PER2蛋白的累积,而补充NMN后,小鼠体内的PER2水平明显下降,BMAL1活性大幅提升。该研究的成果为我们展示了改善生物钟的一个突破口。此外,研究者还发现让老年小鼠长期摄入NR后,增加的NAD +水平促进了小鼠体内BMAL1蛋白的染色质结合和转录激活,提高了线粒体呼吸效率与夜晚活动水平。这些结果揭示了NAD +对衰老的代谢和昼夜节律系统的正面影响。


越来越多的研究指出,不健康的作息和生物钟能导致代谢紊乱和多种慢性疾病,而随着病理学生理学等方面的突破,研究者们也逐渐研发出了应对的方法,补充NMN从而提高NAD+水平即是策略之一。本文科普NAD对于的缓解生物钟失调所致不良后果的作用,并不是提倡“安全”地熬夜,而是旨在为有失眠等作息问题的人群提供一种可能的解决方法,使他们能提高睡眠质量和健康水平。

 

参考文献:
[1] Levine, Daniel C. et al. NAD+Controls Circadian Reprogramming Through PERE2 NuclearTranslocation To Counter Aging ". Molecular Cel, vol78, no. 5, 2020, pp.835-849.e7.Elsevier BV, doi:10.1016/j.molcel.2020.04.010.Accessed 28June 2020.

[2] Vaccaro et al., Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut,Cell (2020),https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.049