NMN能够抑制肝硬化发作
NMN,NAD+
发布时间: 2021-04-23 | 创建时间: 2021-04-23
研究结果表明,增加NMN的NAD+水平可以预防肝纤维化

当我们的肝脏受到伤害时,无论是由于长期饮酒,还是由于活性含氧物的积累而造成的细胞压力,都会引起疤痕,即纤维化。这种过度的疤痕会导致肝癌和肝硬化等疾病,目前还没有治疗方法可以预防它。

 

最近,邓和他的同事在《Free Radical Biology and Medicine》上发表了一项研究,描述了给小鼠注射NMN如何防止肝纤维化。北京清华大学的研究团队发现,补充NMN抑制了促进肝纤维化细胞中典型激活的基因活性。此外,NMN能够促进蛋白质15-PGDH的存在,从而降低PGE2的水平,PGE2是一种导致肝纤维化的脂质。这些结果有一天可以帮助人们预防肝纤维化。

 

降低肝脏疾病和损伤中的NAD+水平

 

NAD+是细胞能量生产和维持DNA完整性的重要分子。但无论是动物还是人类,其水平都会随着年龄的增长而下降,这与阿尔茨海默病、代谢功能障碍和肝脏疾病等与年龄相关的疾病的发病有关。不仅如此,以前的研究还表明,经常饮酒会降低肝脏中的NAD+水平,并将降低的NAD+水平与肝脏损伤联系起来。

 

NAD+有几个前体,包括NMN。研究表明,给小鼠补充NMN会增加细胞内NAD+的水平。基于这些原因,邓和他的同事测试了NMN是否能够缓解肝纤维化的症状。

 

抑制与肝纤维化有关的基因活性

 

在他们的研究中,科学家们发现NMN抑制基因,使蛋白质与肝纤维化发病有关。他们观察了一种导致肝纤维化的蛋白质的主要来源的肝脏星状细胞。研究人员分析了这些细胞中肝纤维化蛋白的基因水平,经过NMN治疗后,这些蛋白的基因水平降低了。他们用一种叫做TGF-β1的酶处理这些细胞,以增加编码细胞在肝纤维化期间分泌的蛋白质的基因水平,用NMN治疗后逆转了这一情况。


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(Zong等,2020年|自由基生物学与医学)在肝纤维化过程中被激活的基因在NMN治疗后表达受到抑制。对于TIMP3、COL1A2和IL-6这三个基因,一种叫做TGF-β1的蛋白诱导了肝纤维化,并诱导它们在肝细胞中的活性增加。在细胞中加入NMN后,基因的活性降低,这表明NMN抑制了肝纤维化。

 

预防活鼠的肝纤维化

 

接下来,研究人员想要弄清楚这些从培养皿中肝星状细胞获得的结果是否可以用于预防活老鼠的肝纤维化。他们发现,在用硫代乙酰胺(thioacetamide)诱导肝纤维化分子治疗的小鼠中,NMN的补充减少了组织瘢痕标志物的存在。当科学家们在治疗32天后分析这些小鼠的肝脏组织时,他们发现组织中有更多的胶原沉积表明了肝纤维化,而补充NMN改善了这种情况。


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(Zong等,2020年|自由基生物学与医学)NMN可防止用硫代乙酰胺处理小鼠的肝纤维化。 (A)显示小鼠用PBS、硫代乙酰胺(TAA)、NMN或硫代乙酰胺(TAA)+NMN处理。小鼠右侧的组织学图像显示白色胶原蛋白沉积与硫代乙酰胺诱导的肝纤维化。NMN加入到硫代乙酰胺中可降低白色胶原蛋白沉积的水平,表明NMN可抑制肝纤维化。

 

通过提高15-PGDH水平抑制肝纤维化发作

 

为了研究NMN如何在细胞水平上抑制肝纤维化,研究小组分析了NMN给药后发生的蛋白质变化。他们发现NMN增加了一种名为15-PGDH的蛋白质的数量,无论是否会导致肝纤维化。在先前的研究中有提到,15-PGDH会随着细胞中高浓度的活性氧分子降解,因此他们提出NMN减少了细胞中这些活性氧分子的存在。他们还表明,15-PGDH水平的升高控制了肝星状细胞的活化。较高的15-PGDH水平导致PGE2水平的降低,PGE2是一种促进肝纤维化的脂质,这为NMN如何防止肝纤维化提供了证据。


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(Zong等,2020年|自由基生物学与医学)提出的模型显示,NMN可预防肝纤维化。Deng及其同事提出的模型显示,NMN通过增加15-PGDH的水平与减少细胞中活性氧物种应激来促进PGE2的降解。PGE2水平的降低抑制了肝星状细胞(HSCs)的活化,HSCs分泌蛋白质和细胞信号分子诱导肝纤维化。通过这种方式,NMN可抑制肝纤维化。

 

“通过使用小鼠肝纤维化模型,我们证明了NMN有效地减少细胞外基质(ECM)的产生,并防止肝纤维化,”邓和他的同事们发表的关于在肝纤维化中形成的可疑的细胞外蛋白团块的文章中提到。

 

研究结果表明,增加NMN的NAD+水平可以预防肝纤维化。这意味着NMN可能防止由破坏性活性含氧物的积累引起的不同形式的肝损伤所导致的肝纤维化。该团队表示,NMN通过保护其不被活性氧降解而增加了15-PGDH水平。15-PGDH水平的升高会破坏一种叫做PGE2的脂质,这种脂质能激活肝星状细胞,防止肝纤维化。

 

邓及其同事继续说到:“这些结果表明,补充NMN可以抑制[肝星状细胞]的激活并防止小鼠肝纤维化,这为开发肝纤维化治疗提供了一个新的机会。”然而要证明这些对肝纤维化的有益作用是否能适用于人类还需要进行临床试验。肝纤维化往往先于肝癌的发生,这些有益的作用将具有重要的治疗价值。