NMN对于治疗眼病有重要潜在价值!
NMN,NAD+
发布时间: 2021-03-19 | 创建时间: 2021-03-19
NMN通过提升细胞健康和抗氧化酶水平改善光感受器细胞的生存。

烟酰胺单核苷酸(NMN)通过提升细胞健康和抗氧化酶水平改善光感受器细胞的生存。



与年龄相关的眼部疾病,如老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和视网膜脱离,往往导致严重的视力损害和不可逆转的视力丧失。这些疾病都以退化的光感受器为特征,光感受器是眼睛里的感光细胞,与滋养视觉细胞(视网膜色素上皮细胞)的细胞层分离。这种分离会导致细胞死亡、有害含氧分子的细胞应激(氧化应激)和炎症。然而,目前没有药物方法可以治疗光感受器的退化。


最近,Vavvas和来自哈佛医学院的同事在《衰老》杂志上发表了一项研究,表明投予烟酰胺单核苷酸(NMN)可以保护脱离视网膜和氧化应激损伤后的光感受器。研究表明,NMN的保护作用来自减少细胞死亡、抑制眼睛炎症和增加抗氧化剂水平,以对抗老鼠眼睛的氧化应激。进一步的结果表明,sirt1酶活性的增加介导了这些保护作用。研究人员在他们的文章中说:“总的来说,我们的结果表明NMN在临床治疗光感受器变性方面具有潜在的治疗价值。”


功能性细胞的关键分子NAD+可能在眼病中发挥重要作用


作为细胞能量产生、DNA完整性维护和细胞增殖的关键分子,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)可能在眼病中有重要作用。几项研究指出,在眼病机制中,酶与NAD+的产生和细胞浓度有关。例如,研究人员在Leber先天性黑蒙眼病中发现了一种对细胞中产生NAD+至关重要的酶NMNAT1的突变。此外,修复NAD+似乎可以保护啮齿动物的光感受器免受光诱导的视网膜损伤。


NMN保护感光细胞免于死亡


Vavvas和他的同事想要研究用NAD+前体NMN提高NAD+水平是否有可能在视网膜脱离后保护光感受器。虽然该研究没有发现视网膜脱离后NAD+水平显著下降,但结果表明NMN使NAD+水平高于典型浓度。


科学家们使用一种叫做TUNEL+染色的方法来观察小鼠视网膜脱离后的细胞死亡。利用这项技术,他们发现补充NMN可以减少视网膜脱离后早期的光感受器细胞死亡。当他们给小鼠注射250 mg/kg500 mg/kgNMN时,研究人员观察到视网膜脱离24小时后光感受器细胞死亡分别减少了52.7%71.0%



NMN能显著减少小鼠视网膜脱离后的光感受器细胞死亡。该图显示了NMN治疗对视网膜脱离后光感受器细胞死亡的影响。在此基础上,研究人员比较了在视网膜附着 (Att)、视网膜脱落但未经处理(Vehicle)、以及视网膜脱落后通过两种不同浓度的NMN (250 mg/kg500 mg/kg)处理的四种情况下的光感受器细胞的死亡数量。他们通过计算图像(上图)中呈阳性细胞死亡标记(绿色,TUNEL)的细胞,检测了在这些不同条件下死亡的光感受器细胞的数量。左下角的图表显示了每天服用250mg /kg500mg /kg NMN 24小时后死亡的光感受器细胞的减少。右下角显示了持续用NMN治疗视网膜脱离3天后死亡细胞数变得更低。


科学家发现补充NMN可以增加抗氧化水平


氧化应激会促进细胞条件恶化,导致光感受器细胞死亡,研究人员发现NMN使氧化应激正常化,同时增加抗氧化剂HO-1的水平。在分离的视网膜中,研究人员发现表明损伤的蛋白质成分(称为蛋白质羰基)显著升高,这表明存在氧化应激;然而,NMN处理消除了这种影响。此外,他们还观察到补充NMN后脱落视网膜中HO-1的表达增加。这些结果表明,NMN可以抵消过度氧化应激,这可能是由于HO-1的上调。


补充NMN可降低视网膜脱离后的氧化应激并保护感光细胞。从图中可以看出,视网膜脱离三天后,氧化应激的指标——蛋白羰基的含量显著增加。


抗氧化水平的增加取决于SIRT1酶的活性


研究人员发现,NMN在视网膜脱离后增加了细胞保护酶SIRT1的水平。这些变化与NAD+水平升高和HO-1水平升高有关。事实上,增加NMNSIRT1水平会增加HO-1,但减少SIRT1会抵消了这些影响。这些发现为NMN提高了依赖于NAD+SIRT1酶的活性和随后的HO-1水平提供了证据,为NMN如何发挥其保护作用提供了独到的见解。


减少SIRT1削弱了NMN在氧化应激后的保护作用。tbuooh诱导的氧化应激降低了细胞存活率(细胞活力),而NMN处理可保护细胞免受这种影响。用SIRT1 siRNA消除SIRT1显著降低了NMNtbuooh诱导的氧化应激后的保护作用。为了证明这一点,研究人员消除了小鼠的SIRT1表达(如右侧条形图所示)。此外,科学家们用一种非特异性和非功能性的混合物来抑制老鼠的基因(如左侧条形图所示)。在氧化应激下,NMN显著提高了SIRT1功能的细胞存活率(如左侧第三条柱形所示),但是SIRT1的消除了这种影响(如右侧第三条柱形所示)。这些结果表明,NMN在氧化应激后对光感受器的保护作用需要SIRT1的功能。


Vavvas和他的同事在研究中说道“我们的研究为NMN(一种促进NAD+的分子)对因视网膜脱离导致的光感受器退化有神经保护作用提供了证据”。据此,研究人员提出,NMN通过减少氧化应激和增加抗氧化HO-1水平从而抑制光感受器细胞死亡来缓解神经炎症,进一步保护视网膜。


NMN对感光细胞保护作用的未来研究


在这些结果可以用于治疗与年龄相关的眼部疾病之前,临床研究必须确定NMN的光感受器细胞保护作用是否适用于人类。如果是这样的话,补充NMN可能为保护糖尿病视网膜病变、黄斑变性和视网膜脱离等患者的视力带来希望。



Story Source

Chen X, Amorim JA, Moustafa GA, Lee JJ, Yu Z, Ishihara K, Iesato Y, Barbisan P, Ueta T, Togka KA, Lu L, Sinclair DA, Vavvas DG. Neuroprotective effects and mechanisms of action of nicotinamide mononucleotide (NMN) in a photoreceptor degenerative model of retinal detachment. Aging (Albany NY). 2020 Dec 29;12. doi: 10.18632/aging.202453. Epub ahead of print. PMID: 33373320.